Cruzcampo surge del sueño de dos de los hermanos Osborne, Tomás y Roberto: elaborar una cerveza ideal para el clima cálido del sur.​ Con ese propósito, se trasladan a Sevilla, cuya agua de gran calidad se asemeja en composición a la del río checo Pilsen, que da nombre a este tipo de cervezas.​

Establecieron su fábrica en el barrio de Nervión, en unos terrenos anexos al Templete de la Cruz del Campo, que posteriormente bautizaría a la cerveza que hoy conocemos como Cruzcampo.

En 1904, la fábrica de cervezas de La Cruz del Campo da con una cepa de levadura única, que dota a la cerveza de un suave amargor y un aroma hierbal y frutal. Esto dio lugar a la primera cerveza Cruzcampo, con unas propiedades y esencia que se mantienen intactos hoy en día.​ En los primeros años, la fábrica contaba con 200 trabajadores y una alta producción diaria.

Más tarde, el aumento de la producción hizo que se crease una red de distribución propia, utilizando carros de caballos para el transporte por las ciudades andaluzas y llegando también por vía marítima a las Islas Canarias y el norte de África.